了解食管腺癌起源

文章来源:贲门失弛缓   发布时间:2016-12-25 14:40:17   点击数:
 

食管腺癌(esophagealadenocarcinoma)的发生与长期慢性炎性反应有关,Barrett食管(Barrettsesophagus)是导致该病的主要危险因素。在过去的40余年间,食管腺癌的发病数逐年攀升,流行病学资料显示食管腺癌发病率较年已增加了7倍。以往研究已明确大部分食管腺癌的发生是由于Barrett食管所致,而Barrett食管的发生与胃食管反流有直接的关系。但在临床上,40%的食管腺癌患者并没有确切的反流病史,而且不到50%的食管腺癌患者活组织检查发现特化的Barrett食管黏膜病变。

因此,对于Barrett食管和胃食管反流是食管腺癌发病率增高的主要原因这一观点,需要重新思考。多方位多角度认识一个疾病,最关键的切入点就是疾病的起源。对于食管腺癌的起源问题,在学术界一直存有争议。近年来,随着研究的不断深入,在该领域又出现了新的观点。因此,有必要对食管腺癌的起源进行再认识,为探索食管腺癌的发病机制提供新思路,并最终为该病的预防和临床诊疗提供新策略。

一、Barrett食管定义的更新

Barrett食管概念的首次提出是英国心胸外科医师Barrett发现就诊患者的食管下段出现了红色黏膜病变,认为该病变的发生可能是因为食管下段溃疡疤痕收缩而引起胃黏膜被拉入食管下段所致,且光学显微镜下发现病变上皮形态如胃柱状上皮,因此大胆推测Barrett食管可能起源于近端胃或贲门处。根据Barrett食管患者食管上皮形态,组织学上将病变柱状上皮分为3型,即贲门型、胃底型、肠上皮化生(intestinalmetaplasia,IM)型(即特化的柱状上皮型),而且大量研究显示IM型是Barrett食管最常见的类型,并与食管腺癌发生的关系最为密切。

从发现Barrett食管至今,其定义更新从未间断过。美国年Barrett食管指南中对其定义为:内镜下食管远端鳞状上皮发生柱状上皮化,且食管组织活组织检查显示IM。这一将典型IM归入诊断的定义一直被多个消化病学会所接受。研究发现,长期胃食管反流最终导致食管胃贲门上皮化生的事件同样屡见不鲜。需要注意的是,Barrett食管和食管腺癌常发生在胃食管交界部以上,而这一部位又恰与胃贲门相邻。此外,在临床实践中难以对胃-食管连接部肿瘤和食管腺癌相鉴别,因为这两种疾病无论从临床表现还是病理上,其生物学行为几乎完全一致。目前多数学者推测贲门癌及食管腺癌两者可能是同一起源,同一种病,甚至可一并归为“食管贲门癌”。最新的研究发现无论是动物模型还是临床研究中,非杯状上皮化生的食管上皮更易发展成食管腺癌。欧洲消化病协会认为贲门化生是食管腺癌的高风险因素,且将该型归入到Barrett食管的诊断中。英国胃肠病学会(BritishSocietyofGastroenterology,BSG)在最新的Barrett食管指南中提到不再把IM作为诊断其的必备条件。最近美国胃肠病学协会又更新了Barrett食管的定义,将任何可能进展成食管腺癌的柱状上皮(无论是否为IM类型)的食管都视为Barrett食管。

食管腺癌的发生和发展是一个多因素作用和参与,经过多个阶段参与,最终形成的极其复杂的生物学过程。以往认为这一过程包括4个阶段,Barrett食管的IM、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变及食管腺癌,但近年来的研究结果使人们对食管腺癌发展阶段有了新的认识。食管腺癌发生的起源并不是IM(特化的Barrett黏膜化生)中的杯状细胞,而是形成Barrett食管的异质柱状细胞群。柱状样上皮(columnar-likeepithelium,CLE)可能先于IM出现,且是否发展成IM可能与上皮化生程度及疾病所处阶段有着一定的关系。在Barrett食管发展成食管腺癌的过程中,IM并不是必需的,CLE可以作为一种直接的食管腺癌前期病变。

二、Barrett食管和食管腺癌起源的探索

虽然目前对Barrett食管的定义已不局限于是否发生IM,但是其诊断标准尚未达成共识。Barrett食管和食管腺癌的细胞起源问题一直是该领域内最活跃的研究部分。在过去的几十年,“鳞状上皮发生重构或转化”这一理论占据主导地位。该理论认为,长期酸性或碱性反流物对食管远端造成不同程度的刺激,从而使远端鳞状上皮发生不可逆的损伤,位于其基底部的干细胞开始异常分化,导致柱状上皮化生,形成一种适应性改变。

另一种推测认为当食管黏膜损伤时,位于食管腺体(黏膜下腺)颈部区域多能干细胞发生选择性克隆,导致柱状上皮化生。黏膜下腺导管近基底部2/3由柱状上皮构成,而远端1/3为鳞状上皮,被认为是CLE来源的干细胞所在区域。另外,发现黏膜下腺与Barrett食管组织的免疫组织化学特点高度一致。这些研究都认为干细胞来源于食管本身。但也有学者认为Barrett食管细胞也可能来源于骨髓干细胞。因为IM含有多种类型的IM上皮细胞,包括胃、小肠和结肠特征的腺细胞。食管损伤的修复可能是通过来源于骨髓的多能干细胞的增殖和分化来完成的,而不是来源于损伤器官本身。这些新观点的提出,对经典的“Barrett食管鳞状上皮转化”优势理论产生了巨大的冲击,同时也为解开BE起源之谜提供了新的突破口。

三、食管腺癌起源的热点——贲门炎

事实上,在Barrett医生首次描述Barrett食管的大体形态时,已经提出其病变可能是由位于紧邻食管-胃连接部以下的胃黏膜向近端移行所致。贲门黏膜是介于食管鳞状上皮与胃黏膜之间的非泌酸柱状上皮,它的起源甚至存在已在学术界引起了广泛







































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